En marzo de 1816, se produce un nuevo levantamiento que vuelve a avivar el conflicto por la autonomía y demuestra la fuerte influencia del artiguismo
La situación en Santa Fe se torna inestable nuevamente. Álvarez Thomas, director interino, envía un ejército de observación al mando del coronel Juan José Viamonte que ocupa Santa Fe, demostrando el verdadero objetivo de la misión, mientras el gobernador Candioti, quien, enfermo, había delegado el mando en el alcalde de primer voto, muere dos días después de dicha ocupación. Con la muerte del príncipe de los gauchos, el gobierno santafesino queda acéfalo. Ante esta situación, y con el ejército de Viamonte en la ciudad, se produce una división entre dos facciones: una, liderada por Juan Francisco Tarragona, es partidaria de la alianza con el gobierno central, el Directorio; mientras la otra, mayoritaria, liderada por el alcalde de primer voto Pedro Tomás de Larrechea y los otros integrantes del Cabildo, sostiene la bandera de la autonomía y la alianza con Artigas. El ejército de Viamonte termina por imponer a Tarragona como gobernador y releva de su cargo a los integrantes del Cabildo. Santa Fe queda ahora bajo la órbita del Directorio porteño, retrotrayendo la situación al estado inicial.
Pero, en marzo de 1816, se produce un nuevo levantamiento que vuelve a avivar el conflicto por la autonomía y demuestra la fuerte influencia del artiguismo. Ante el descontento de la mayoría de los habitantes, se produce una revolución encabezada por Mariano Vera, un estanciero de bastante prestigio entre la población santafesina, quién se pone al frente de milicias reclutadas en Rincón y Coronda, a los que se suman contingentes artiguistas llegados desde Paraná. A ellos se les une el cuerpo de Blandengues comandados por el teniente Estanislao López, quién subleva a la Primera Compañía asentada en San Pedro. También se subleva la Segunda Compañía por influencia del sargento Marcelino Avellaneda. Los combates duran un mes, en la ciudad y en la campaña, hasta que Viamonte se rinde el 31 de marzo de 1816 y es encarcelado en Paraná. Vera asume el gobierno en forma interina.
La victoria santafesina permite emprender una negociación con el gobierno directorial, cuyo resultado es la firma del pacto de Santo Tomé el 9 de abril de 1816. Dicho pacto, firmado por Díaz Vélez, comandante de las tropas asentadas en San Nicolás, y Cosme Maciel, representante del gobierno de Santa Fe, implica la retirada de las tropas directoriales y trae como consecuencia la renuncia del Director Álvarez Thomas.
El 10 de mayo Vera es elegido gobernador de Santa Fe con el apoyo de la mayoría de la población. A pesar de que la relación entre el gobierno santafesino y el Director Supremo parece encarrilarse, Buenos Aires envía un nuevo ejército para intervenir en Santa Fe. El gobierno directorial entiende que Santa Fe es un territorio estratégico para controlar el avance artiguista y evitar la expansión de la Liga de los Pueblos Libres hacia el oeste. Una expedición militar al mando de Díaz Vélez invade la provincia, saqueándola durante semanas.
Vera huye hacia las chacras del norte de la ciudad junto con el cuerpo de Blandengues, las milicias de vecinos y numerosas familias, llevando consigo ganado y provisiones. Desde allí emprenderán la reconquista de la ciudad. Cuando las tropas de Díaz Vélez se retiran y la victoria santafesina es un hecho, el territorio provincial muestra los efectos de las guerras: saqueos y destrucción. La otra consecuencia, de carácter político, es la lenta aparición de un nuevo liderazgo. Estanislao López es ascendido a la categoría de teniente coronel por su actuación en la defensa y recuperación de la ciudad. Se lo designa como Comandante de Armas de la Provincia y sus cuerpos de Blandengues pasan a denominarse Dragones de la Independencia.
Vera debe enfrentar el desafío de la reconstrucción de la ciudad, recuperar la ganadería y volver a atender el problema de la frontera con el indio. Todo ello en el delicado equilibrio existente a partir de las tensiones entre el Directorio y Artigas.